美国妇科肿瘤学会和临床肿瘤学会2016
卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，由于早期缺乏特异性的症状和有效的筛检手段，至少2/3的上皮性卵巢癌患者诊断时已属Ⅲ或Ⅳ期，5年生存率30%左右。目前，对于晚期卵巢癌患者，初次肿瘤细胞减灭术（PCS）和术后铂类为主的联合化疗已成为标准治疗方式。已有研究采用新辅助化疗（NACT）联合间歇性肿瘤细胞减灭术（ICS）对于不适合PCS的晚期卵巢癌患者进行治疗。在此之前，妇科肿瘤学界对于PCS和NACT的选择存有广泛争议。美国妇科肿瘤学会（SGO）和临床肿瘤学会（ASCO）于-08-08联合公布了《ASCO/SGO临床实践指南：初诊晚期卵巢癌的新辅助化疗》。该指南以主要相关随机对照临床试验（RCT）为依据，指出在总生存期（OS）和无疾病进展生存期（PFS）方面，NACT和ICS不逊于PCS和常规术后化疗，并降低了围手术期并发症发生率和死亡率。该指南为妇科肿瘤临床医生在应用NACT和ICS治疗ⅢC或Ⅳ期上皮性卵巢癌的选择方面提供了指导，现进行简要介绍和讨论。
1.指南主要内容：
1.1所有疑诊IIIC期或IV期上皮性卵巢癌的患者应由妇科肿瘤专家评估。
1.2临床评估手段包括盆腹腔CT和胸部影像检查（CT首选）。
1.3存有围手术期并发症高危因素或肿瘤细胞减灭术后残余病灶1cm（理想状况无肉眼可见，R0）可能性小的患者应接受NACT。
1.4适于行PCS且有完整切除病灶可能的患者，选择NACT或PCS都是可行的。但是如患者能够耐受手术，且经过术前评估，行PCS术后残余病灶1cm（理想状况无肉眼可见，R0）的可能性极大，更推荐PCS而非NACT。
1.5开始NACT前，所有疑诊或初诊为上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌IIIC期或IV期的患者需要取得组织学证据（首选活检）。
2.临床评估
2.1卵巢恶性肿瘤包括卵巢上皮性肿瘤、卵巢恶性畸胎瘤、卵巢颗粒细胞瘤。基于不同组织学类型肿瘤的生物学差异，本指南仅仅适宜于疑诊为ⅢC或Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，非上皮癌患者不适于本指南。
2.2本指南强调了妇科肿瘤医师在病情评估中的地位。对所有疑诊为ⅢC或Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，治疗决策的制定需经妇科肿瘤医师评估，明确治疗的选择是行NACT抑或直接进行PCS。经验观点认为盆腹部CT和血清CA水平可以预示病变程度，然而本指南所引用的多中心队列研究和Meta分析表明，该两项参数并不能完全预示可否达到理想肿瘤细胞减灭术（残余病灶＜1cm）。指南指出准确的分期、理想的肿瘤细胞减灭术和规范的辅助化疗需由妇科肿瘤专家进行，而不是外科医生、普通妇科医生甚至传统意义上的妇产科医生。
2.3体能状态评估晚期卵巢癌患者往往因为疾病累及盆腹腔多个脏器，致使身体过度消耗，尤其是累及肠道者更甚。由此，导致临床医生主观偏倚评估患者体能状态，从而影响了治疗决策。指南明确指出临床经验不是判定患者可否耐受手术的标准，而应该严格按照美国东部肿瘤协作组体能状况评分标准（ECOG-PS）和美国麻醉医师协会（ASA）体能状况评分标准。
2.4临床评估手段病史采集、妇科检查、盆腹腔超声、肿瘤标志物是诊断卵巢癌的基础手段，用于鉴别诊断的辅助措施包括胃镜、结直肠镜检查。指南强调，确定NACT或PCS的临床评估手段必须包括腹盆腔强化CT和胸部影像学检查（其中CT是首选）。随着腹腔镜技术的进步与发展，不仅可以通过腹腔镜检查进行分级评估（staginglaparoscopy，S-LPS），而且还可以通过腹腔镜下活检明确病理诊断。与普通盆腹腔增强CT相比，PET-CT对累及膈下和小肠浆膜面肿瘤检测准确性更高，全身MRI弥散加权序列（WB-DWI/MRI）能够较为准确的判断腹膜受累，尽管如此，PET-CT和MRI都不能用以指导可否进行PCS。
指南突出强调了S-LPS用于ⅢC或Ⅳ期上皮性卵巢癌分层诊治中的价值。S-LPS赋分权值：大面积腹膜受累和/或呈粟粒状分布的腹膜癌（2分）；广泛浸润转移和/或侵及大部分膈肌表面的融合结节（2分）；多节段肠管受累/肠系膜血管根部受累（2分）；大网膜受累与胃大弯紧密粘连（2分）；极大可能进行肠切除吻合或造瘘（但不包括直肠/乙状结肠切除术）（2分）；肿瘤明显累及的胃壁（2分）；肝表面病变大于2厘米（2分）。对上述各项评分进行累加计算腹腔镜预测值（laparoscopicPredictiveIndexValue;PIV）。当PIV＜8时考虑PCS；PIV≥8建议先行3-4周期NACT，根据实体瘤反应评价标准（RECIST）进行评估。NACT后病情进展者，考虑二线治疗；反应良好者，行ICS；无反应或仅部分反应者，再次行S-LPS，若PIV＜4，行ICS,若PIV≥4，考虑标准化疗或二线治疗。
临床评估与治疗疑诊ⅢC期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的流程如图1所示。
3.PCS非适宜标准
3.1具有围手术期并发症高危因素这些高危因素包括：高龄或身体状况差、多种慢性疾病、营养不良、低蛋白血症和静脉血栓形成等。
3.2肿瘤细胞减灭术后残余病灶＞1cm目前尚缺乏准确评估能否达到残余病灶1cm的有效措施。这其中既有手术医师的临床技能问题，又与患者客观的疾病状态密切相关，可谓“仁者见仁，智者见智”。指南强调了盆腹腔CT和胸部影像学检查在评估疾病范围和肿瘤切除可行性的价值，上述几项影像学检查是晚期卵巢癌患者治疗决策的必备条件，应当常规应用并引起临床医师的高度重视。
4.PCS或NACT的选择
4.1需由妇科肿瘤专家和（或）肿瘤科的妇科专家商定。由妇科肿瘤专家和（或）肿瘤科的妇科专家进行肿瘤减灭至＜1cm可能性的评估。最大转移瘤、临床分期决定选择PCS抑或NACT。一般认为，肿瘤分期IIIC期、最大转移瘤≤4.5cm者更适合PCS；肿瘤分期IV期、最大转移瘤4.5cm者更适合NACT；IIIC期、最大转移瘤＞4.5cm以及IV期、转移瘤＜4.5cm者，NACT和PCS临床疗效相近。治疗选择应根据术者的技术水平、手术的难易度、患者的意愿决定，即人性化、个体化、个性化。
4.2适于PCS且能完整切除病灶的患者NACT或PCS均可施行，二者OS和PFS相当，但是NACT围手术期及术后并发症发生率和死亡率更低，住院时间更短。ICS后化疗路径的选择（腹腔内、静脉内）与预后的关系尚存有很大争议。仅有几个研究显示腹腔内化疗联合静脉化疗可改善生存期。
4.3PCS后病灶残余大小是卵巢癌重要预后因素指南指出，倘若经过妇科肿瘤专家严密的术前评估，认为患者能够耐受手术，并且PCS后残余病灶能够达到1cm（最好达到R0）时，更推荐PCS而非NACT。
4.4体能状态可耐受PCS但术者无把握达到理想的肿瘤细胞减灭术（病灶残余1cm）此类患者推荐选择NACT。
5.NACT临床实践补充建议
5.1NACT的临床评估开始NACT前，所有疑诊或初诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌ⅢC期或Ⅳ期患者均需有组织学证据（首选活检）。特殊情况不能进行活检时，细胞学证据结合CA/癌胚抗原（CEA）＞25也可替代组织学活检。当CA/CEA≤25时，需行钡灌肠或结肠镜检查、胃镜或胃影像学检查以及乳腺X线检查，以排除非上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌。
5.2化疗方案选择指南建议方案是铂类联合紫杉类药物化疗。但同时提出该方案可能并非NACT唯一选择，指南补充论述当中提到含铂类药物的替代方案但未给出铂类与哪些药物进行联合应用。
5.3ICS的时间安排、疗程数当完成既定NACT后，需通过临床检查、血清CA-水平监测、影像学资料联合判定NACT效果，用以指导ICS。影像学检查的时机推荐在NACT3周期后。当评估结果提示IIIC期或IV期卵巢癌对NACT有反应或病情稳定，应在不超过4个疗程NACT后行ICS。ICS的时机宜根据患者具体情况和个人意愿进行个体化和个性化选择。
5.4NACT中疾病进展患者的治疗选择该类患者预后较差，治疗选择包括更换化疗方案、鼓励参与临床试验和（或）姑息治疗及临终关怀。如果病人体能状态允许接受进一步的化疗，推荐选择与铂类、紫杉类无交叉耐药的二线药物（如吉西他滨、脂质体阿霉素或贝伐单抗）。对于这类患者而言，手术的作用微乎其微，不常规推荐，除非以缓解症状（如缓解肠道阻塞）为治疗目的。如果患者对替代化疗有良好反应，ICS也是治疗的选择之一，否则不可盲目滥用，因为这类患者几乎不可能达到理想的ICS，并且手术并发症发生风险极高，预后往往难甄理想。
6.该指南的研究资料背景汇总
见表1。
表1Ⅲ和Ⅳ期上皮性卵巢癌新辅助化疗Ⅲ期随机对照临床试验
作者及年份
纳入标准
主要终点
研究组
病例数（例）
年龄（岁）
Ⅳ期（%）
手术时间（min）
无残余病灶（%）
3~4级术后并发症（%）
PFS（月）
OS（月）
Fagotti
经手术病理证实的卵巢癌，Ⅲc~Ⅳ期，腹腔镜分期评估术中高肿瘤负荷（Fagotti评分8~12分）
手术并发症
NACT
PCS
55
55
55
54
7
15
P=0.
58
46
P=0.16
6
53*
P=0.
未报道
未报道
Kehoe
基于有盆外疾病盆腔包块的影像学和临床证据Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌；CA-/CEA＞25；如＜25，需排除胃肠道肿瘤
OS
NACT
PCS
65
66
25
25
39
17
P=0.
14
24
P=0.
12.0
10.7
ITT分析：HR,0.91；95%CI0.76~1.09
24.1
22.6
ITT分析:HR,0.87；95%CI0.72~1.05；单侧上界90%CI0.98；不包括1.18的非劣效性边界
Onda
基于CT、MRI和细胞学检测的Ⅲ~Ⅳ期，CA＞kU/L,CEA＜20μg/L
OS
NACT
PCS
61
59
30
32
P＜0.
63
30
（ICS结果包含于PCS组）
5
15
P=0.
（非血液学不良事件）
未报道
未报道
Vergot
活检证实为Ⅲc或Ⅳ期。如果无活检，细针穿刺显示腺癌在一定条件下允许
OS
NACT
PCS
63
62
24
23
51
19
出血：
NACT:4
PCS:7
感染：
NACT:2
PCS:8
静脉：
NACT:0
PCS:3
12
12
ITT分析:HR,1.01；90%CI0.89~1.15
30
29
ITT分析:HR,0.98;90%CI1.84~1.13；单侧上界90%CI0.98;非劣性P=0.01
注：HR：危害比；ITT：意向治疗；*PCS组有2例患者为5级并发症
7.国际视野与中国现状
在本指南颁布之前，关于卵巢癌NACT的国际观点包括国际妇产科联盟（FIGO）等学术团体和组织均有推荐，具体概括如下：
7.1国际妇产科联盟（FIGO）对于无法获得满意的PCS或身体一般状况无法耐受直接手术的患者，可以考虑3个疗程NACT后再行手术。
7.2美国国立综合癌症网络（NCCN）对于Ⅲ期或Ⅳ期不适于直接手术的卵巢癌患者，可以考虑NACT，建议有经验的妇科肿瘤专科医生参与这一过程的评估。
7.3国际妇科肿瘤学会（IGCS）若PCS无法获得满意的结果，则可以考虑采用NACT联合ICS。
7.4英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）无论手术联合化疗还是NACT联合手术，总之手术的目的是要尽可能做到肉眼无瘤。
多数学术团体和组织在考虑晚期卵巢癌（Ⅲc、Ⅳ期）治疗时，都在考虑NACT的应用。由此可见，NACT的选择不是偶然因素所促成。基于4项大型RCT研究，SGO/ASCO终将晚期卵巢癌的NACT指南变为现实。本着人性化、个体化治疗的原则，该指南的诞生意味着晚期卵巢癌的治疗更加合理。然而，在此之前我国已有不少的医疗机构在运用NACT治疗晚期卵巢癌患者，并且呈逐年增长趋势。究其原因可能有以下几点：（1）缺乏有经验的妇科肿瘤医生。（2）医生中医治疗白癜风的医院北京哪里是治疗白癜风最好的
