招募患者MPDL3280A抗PDL
1.试验药物简介
MPDLA的罗氏研发的抗PDL-1单克隆抗体，本试验的适应症是不能治愈或晚期转移性实体瘤（不能切除）或肿瘤复发。
2.试验目的
评价Atezolizumab多剂量单药治疗在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中的药代动力学特征、安全性、耐受性和有效性。
3.试验设计
试验分类：药代动力学/药效动力学试验
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
试验人数：人
4.入选标准
1签署知情同意书
2年龄大于或等于18岁
3组织学检查证实存在不能治愈或晚期转移性实体瘤（不能切除）或肿瘤复发，自上次抗肿瘤治疗以来出现进展，没有可以接受的标准根治性治疗或者患者拒绝标准治疗。
4在参加研究前，会要求提供石蜡包块的代表性肿瘤标本（首选）或者至少15张未染色玻片以及相关的病理报告。
5肝癌患者需在筛选期新采集一份肝病灶粗针穿刺活检组织。
6鼻咽癌患者需在筛选期新采集活检组织样本。
7按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前14天内完成
8ANC大于或等于/uL
9WBC计数大于/uL和小于0/uL
10淋巴细胞计数大于或等于/uL
11血小板计数大于或等于/uL(非肝癌患者，肝癌患者请参考以下第44条)
12血红蛋白大于或等于9.0g/dL，患者可以通过输注RBC以达到该水平
13总胆红素小于或等于1.5倍正常值上限，下例情况例外：
14已知患有Gilbert疾病且血清胆红素水平小于或等于正常值上限的患者可能入选。
15AST和ALT小于或等于3倍正常值上限，下例情况例外：
16有肝转移记录的患者：AST和/或ALT小于或等于5倍正常值上限。
17ALP小于或等于2.5倍正常值上限，以下情况例外：
18如果患者存在肝或骨转移：碱性磷酸酶小于或等于5倍正常值上限。
19血清肌酐小于或等于1.5倍正常值上限，肌酐清除率大于或等于50mL/min，根据Cockcroft-Gault计算肾小球滤过率。
20根据RECISTV1.1或mRECIST存在可测量病灶。
21ECOG体力状况得分为1或1.
22国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）小于或等于1.5倍正常值上限。
23以上内容仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗患者应达到稳定剂量。（非肝癌患者，肝癌患者请见第以下排除标准第44条）
24未绝经（非治疗诱导性闭经（大于或等于12个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受研究治疗前14天内），血清妊娠试验结果必须呈阴性。
25对于有生育能力妇女：治疗期同意保持禁欲（拒绝异性间性交）或采用一种或多种失败率？1%/年的避孕法，并持续至研究用药末次给药后至少90天。
26如果女性患者已绝经但尚未达到绝经后状态（绝经时间大于或等于连续12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和/或子宫），则认为该类女性具备生育能力。
27失败率小于1%/年的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、正确使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
28与应评价临床研究期间、患者的首选和通常生活方式相关的节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都不是可接受的避孕方法。
29对于入选中国扩展期队列的患者，必须为居住在中华人民共和国的居民。
30鼻咽癌列队患者还包括以下特殊入选标准：
31无法治愈并且既往转移性疾病的标准治疗失败，或者不适合接受标准治疗的组织学/细胞学确诊转移性鼻咽癌患者
32总体鼻咽癌队列共入组20名患者，确保包括至少15例PD-L1阳性鼻咽癌患者；PD-L1阴性患者的数量不超过5例。PD-L1阳性状态定义为由中心实验室采用IHC法测定的TC或IC大于或等于1%。
33胃癌列队患者还包括以下特殊入选标准：
34组织学或细胞学上证确证AGC，定义为患有不能切除和局部晚期或转移性胃癌（包括食管胃结合部（GEJ）腺癌）并且记录到既往至少一种全身治疗期间出现客观影像学或病理学疾病进展的患者，且当前没有标准疗法的患者。
35注：共纳入20例患者：10例EBV阳性肿瘤患者和10例MSI高表达患者（原发性肿瘤或转移性病灶），在入组前由申办方指定的中心实验室实施前瞻性确证。
36食管癌列队患者还包括以下特殊入选标准：
37总体食管癌队列共入组20名患者，确保包括至少10例PD-L1阳性食管癌患者；PD-L1阴性患者的数量不超过10例。PD-L1阳性状态定义为由中心实验室采用IHC法测定的TC或IC大于或等于1%
38肝癌列队患者还包括以下特殊入选标准：
39疾病无法通过根治性手段治疗（即切除，移植）。
40要求对肝病灶实施新鲜粗针穿刺活检。
41Child-Pugh评分A
42既往至少接受过一线全身治疗且疾病进展（包括含索拉非尼和/或含奥沙利铂的化疗方案），对索拉非尼和奥沙利铂不耐受，或拒绝使用索拉非尼和奥沙利铂。
43白蛋白大于3g/dL
44血小板计数大于或等于50,个细胞/uL
45病毒性肝炎记录，通过乙肝表面抗原（HBsAg）和抗乙肝病毒核心抗原抗体（Anti-HBc））筛查确诊
46活动性乙肝病毒（HBV）感染，根据地方标准疗法正接受抗病毒治疗
47HBVDNA水平小于IU/mL至少维持3个月
48研究期间愿意接受抗HBV治疗（如恩替卡韦）
49入选研究时和入选研究前至少3个月一直接受抗HBV治疗（如恩替卡韦）
50对于入组的前20例肝癌队列患者，确保包括至少10例PD-L1阳性肝癌患者，PD-L1阴性患者的数量不超过10例。对于总体40例HCC患者，则确保包括至少20例PD-L1阳性肝癌患者，PD-L1阴性患者的数量不超过20例。PD-L1阳性状态定义为由中心实验室采用IHC法测定的TC或IC大于或等于1%。
5.排除标准
1任何获批抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗或者激素治疗），在距开始研究治疗（周期1，第1天）前时间小于5个半衰期；但是下列是允许的：
2使用激素疗法即促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或者拮抗剂治疗前列腺癌
3激素替代治疗或者口服避孕药
4在周期1第1天前草药治疗结束大于1周（抗癌草药治疗必须至少在周期1第1天前1周停止）
5在周期1第1天和基线肿瘤评估之前，骨转移癌姑息放疗结束大于7天
6在入选28天内接受其他试验药物治疗或者参加另一项具有治疗目的的临床研究
7之前抗癌治疗引起的不良事件尚未缓解至小于或等于1级，脱发除外
8无法控制的高钙血症（大于1.5mmol/L离子钙或Ca大于12mg/dL或校正后血清钙大于ULN）、或需要继续二磷酸盐治疗的症状性高钙血症
9研究期间接受地舒单抗的患者必须中止地舒单抗治疗，可换用二磷酸盐类药物治疗
10二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究
11已知具有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或者其他肝炎、肝硬化、脂肪肝和遗传性肝脏疾病
12急性白血病、加速/急变期慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤、浆细胞淋巴瘤或者非分泌性骨髓瘤
13经筛选期间的CT或者MRI评估和之前放射学成像检查评估证实存在活动性或者未经治中枢神经系统（CNS）转移癌
14若具有已经治疗的无症状CNS转移灶病史的患者，只要他们符合下列所有标准，就有资格参加研究则有资格参加研究：
15脑干、中脑、脑桥、髓质、小脑或者视路（视神经和视交叉）10mm以内无转移灶
16影像学显示CNS定向治疗完成后症状改善，在CNS定向治疗完成和影像学筛查研究之间无疾病进展证据
17没有颅内出血的证据
18不存在持续接受地塞米松治疗CNS疾病的需求，允许使用稳定剂量的抗惊厥药
19周期1第1天前28天内未行立体定位放射治疗或者全颅放射治疗
20CNS影像学筛查研究距离完成放疗的时间大于或等于4周，距离中止皮质类固醇治疗的时间是大于或等于2周
21手术和/或放疗不能有效治疗的脊髓诊断压迫，或者无证据表明既往诊断和治疗的脊髓压迫在入组前疾病已经稳定了大于或等于2周
22软脑膜疾病
23不能控制的胸腔积液、心包积液或者腹水，需要反复的引流手术
24已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或atezolizumab处方中任何组分存在超敏反应不能依从研究和随访程序
25具有自身免疫性疾病病史或者风险因素，包括但是不限于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征有关的血管血栓形成、Wegener肉芽肿、干燥综合征、面神经麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎或者肾小球性肾炎
26具有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者，若使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗，则有资格参加研究。
27有特发性肺纤维化、肺组织炎症（包括药物诱发）、机化性肺炎（例如闭塞性支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史或者胸部CT扫描显示活动性肺组织炎症
28允许照射野存在放射性肺炎（纤维化）病史。
29可导致合理怀疑禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者治疗并发症风险增加的任何疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果。
30HIV、乙型肝炎或者丙型肝炎病史（仅非肝癌队列，对于肝癌队列，见入选标准第45-49条和以下排除标准第xx条）
31乙型肝炎已痊愈患者（定义为乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎核心抗原阳性）经医学监查员批准可参加研究
32活动性结核病
33周期1第1天前4周内发生的严重感染（包括但是不限于住院治疗感染并发症、菌血症或者严重的肺实变性炎症）
34周期1第1天前2周内出现的感染症状和体征
35周期1第1天前2周内口服或者IV注射抗生素
36常规抗生素预防性治疗的患者（例如防止慢性阻塞性肺病恶化或者拔牙）有资格参加研究
37在周期1第1天前28天内行重大手术或预期在研究过程中需要行重大手术
38周期1第1天前4周内给予减毒活疫苗或预期在研究期间需要使用减毒活疫苗
39流感疫苗仅应流感季节使用（约10月至3月）。周期1第1天前4周内或者治疗期间或者Atezolizumab末次给药后90天内，患者不可以接受减毒活流感疫苗（例如FluMist）。
40周期1第1天前2年内，患有除正在研究疾病之外的其他恶性疾病，转移灶或者死亡风险可忽略的疾病以及预期可以治愈的疾病除外（例如得到充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞癌或者鳞状细胞皮肤癌、采用治愈性手术治疗的局限性前列腺癌、采用治愈性手术治疗的原位导管癌）
41食管癌列队患者还包括以下特殊排除标准：
42GEJ的腺癌患者
43肝癌队列患者还包括以下特殊排除标准：
44在治疗剂量下，合并使用抗凝剂和抗凝血药物
45在研究药物给药前3个月内，患有未接受治疗或不完全治疗的伴有出血或高出血风险的血管曲张的患者
46中度或重度腹水
47HBV和HCV合并感染（定义为HCV抗体阳性）
48鼻咽癌列队患者还包括以下特殊排除标准：
49适用局部治疗，包括局部放射治疗和转移性手术（不包括颈淋巴结清除术）。
50以下为与药品有关的排除标准：
51治疗前使用抗CTLA4、抗PD-1或者抗PD-L1治疗性抗体或者通路靶向药物
52周期1第1天前6周内或者该药物的5个半衰期内（取更长的时间）接受全身性免疫刺激药物治疗（包括但是不限于IFN-a、白介素-2）
53周期1第1天前4周内（或者试验药物的5个半衰期，取更长的时间）接受试验药物治疗
54周期1第1天前4周内，接受全身性免疫抑制剂治疗（包括但是不限于强的松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、和抗肿瘤坏死因子[TNF]药物）
55接受短期、低剂量、全身性免疫抑制剂（例如一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以在与医学监查员讨论并得到其批准后经入选研究。
56具有对嵌合或者人源抗体或者融合蛋白产生严重变态反应、过敏反应或者其他超敏反应的病史
57曾行同种异体干细胞或者实体器官移植
6.用法
注射液；规格0mg/20ml；静脉注射，每3周一次，每次75mg/m2，治疗持续直到疾病进展、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。
7.研究者信息
序号
机构名称
主要研究者
国家
省（州）
城市
1
医院
沈琳
中国
北京
北京
2
中山大学肿瘤防治中心
张力
中国
广东
广州
3
医院
胡夕春
中国
上海
上海
4
浙江大学医院
潘宏铭
中国
浙江
杭州
5
哈尔滨医院
白玉贤
中国
黑龙江
哈尔滨
6
医院
刘天舒
中国
上海
上海
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