复发性流产的诊断和治疗
导读：复发性流产（recurrentspontaneousabortion,RSA）是指3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。本文对复发性流产相关的病因，诊断流程及治疗方法进行简要概述。
一．病因
RAS中病因明确者（占50-60%）包括：1.遗传因素2.女方生殖道解剖异常3.内分泌因素4.感染5.自身免疫；病因不明者（占40-50%）包括同种免疫。
1.染色体异常：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。大多数胚胎异常由亲代生殖细胞形成中错误引起；因此其父母染色体检查往往是正常的。早期自然流产时，染色体异常的胚胎占50~60%，多数为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。数目异常有三体、三倍体、及X单体等，结构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。有学者研究染色体多态性改变也与RSA相关[1]。
研究资料显示孕妇年龄也是胚胎染色体异常的重要因素，孕妇年龄越大，胚胎染色体发生异常的风险越高。特别是三体型的发生率明显增加。超过35岁的孕妇胚胎染色体异常发生率明显上升[2]。2.女方生殖道解剖异常：
（1）先天性发育异常，包括：1）子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境，造成流产。2）宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性流产的主要原因。
（2）后天性子宫疾病如Asherman综合征：由宫腔创伤(如刮宫过深)、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植。
其他:子宫肿瘤可影响子宫内环境。
3.内分泌功能异常
（1）黄体功能不全：黄体中期孕酮峰值低于28.62nmol/L，或子宫内膜活检与月经周期时间不同步，相差2天以上，即可诊断为黄体功能不全。黄体功能不全在复发性流产中发生率为23%～60%。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产。
（2）多囊卵巢综合征：在复发性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌状态。现认为，多囊卵巢综合征高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是“老龄卵”，从而影响受精和着床过程。
（3）高泌乳素血症：高水平的PRL可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。临床主要表现为闭经和溢乳，当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。
（4）糖尿病 妊娠早期(21天内)，血糖控制良好的糖尿病患者，流产的发生率与非糖尿病组无差异，但血糖控制不良者流产发生率可高达15%～30%。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危险因素。
（5）甲状腺功能异常 有研究表明，甲状腺功能减退或亢进与流产有关；甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常，并见流产发生率显著升高。甲状腺抗体阳性可通过改变机体存在免疫功能、对胎盘的直接损害作用及局部甲状腺素降低等造成复发性流产[3]。
(6)高同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸。叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换。有研究结果显示5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因型可影响叶酸代谢，与复发性流产相关。建议有条件的患者进行叶酸代谢基因检测[4]。
4.感染因素
生殖道感染及任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致自然流产，因此建议应在孕前检查生殖道分泌物排除细菌性阴道病、支原体、衣原体感染后方可妊娠。
5.血栓前状态
包括先天性和获得性两种：
（1）先天性血栓前状态：与凝血和纤溶有关的基因突变造成。如Ⅴ因子及Ⅱ因子（凝血素）基因突变。
（2）获得性性血栓前状态：包括抗磷脂综合征（APS）、获得性高半胱氨酸血症及其他各类疾病引起的血液高凝状态的疾病。
6.自身免疫因素
（1）自身免疫型RSA包括：1）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。2)组织特异型抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。
（2）同种免疫型RAS包括：1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞Th1/Th2细胞因子异常等。
抗磷脂抗体综合征引起复发性流产的机制包括：1）血液高凝状态作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸2化为合体滋养细胞，使胎盘β-HCG合成和分泌减少，抑制滋养细胞增殖，从而减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸。有研究发现，抗甲状腺抗体阳性与复发性流产相关[5]。
同种免疫型，该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产。
二．复发性流产的筛查流程
三.复发性流产的病因治疗
1.高同型半胱氨酸血症的治疗
叶酸治疗高同型半胱氨酸血症有效。但高同型半胱氨酸血症的治疗目前尚无统一标准,普遍认为补充叶酸、维生素(Vit)B12、VitB6等有效。根据叶酸代谢的基因型建议补充叶酸0.4-0.8mg/d。
此外，食物中动物肝脏、水果、蔬菜、麦麸等则含有丰富的叶酸；肉、乳及动物肝脏含VitB12；鸡肉、肝、马铃薯、葵花子、油梨、香蕉等含VitB6。
2.免疫紊乱的治疗
(1)APS的治疗年由中华医学会风湿病学分会制定的“抗磷脂抗体阳性的RSA综合征诊断和治疗指南[5]中提出”对于原发性APS的RSA患者应给予抗凝治疗，并不建议给予激素或免疫治疗。
对于单次流产且发生于妊娠10周前可不予特殊治疗或给予小剂量阿司匹林75mg/d。对于RSA患者或有一次妊娠10周以上流产者，确认妊娠后可给予肝素抗凝治疗，IU,1天2次，至分娩前停药。
(2)抗核抗体阳性的治疗
对于合并SLE等自身免疫疾病的患者需在风湿免疫科的共同指导下，在病情缓解后选择合适的时机受孕。可采用肾上腺皮质激素治疗，醋酸泼尼松10-20mg/d。
（3）甲状腺自身抗体阳性的治疗
包括：甲状腺素治疗，用于临床型甲减、甲减危象、甲状腺炎或亚临床型甲减患者，强调基础剂量的个体化，用最小剂量达到治疗目的，调整剂量不能太勤，一般每2-3个月变更1次。长期替代治疗要特别注意体重和心功能的追踪观察，防止因甲状腺过量所致的骨质疏松，假性脑瘤或冠心病恶化等的发生。有报道在甲状腺素治疗的基础上加硒治疗，可有效降低甲状腺抗体滴度，但仍需循证医学的进一步证实。
（4）同种免疫功能紊乱的治疗
进行淋巴细胞免疫治疗及静脉注射丙球蛋白可改善同种免疫功能紊乱所导致的RSA患者的妊娠结局。但是目前仍存在较大争议。
综上所述，RSA病因复杂，主要包括染色体异常、生殖道解剖异常、内分泌失调、感染性疾病因素、血栓前状态、自身免疫因素以及同种免疫异常等。同时，男方因素也是RAS重要的方面。RSA的诊断目的在于病因学诊断，在治疗前一定要进行严格、系统和全面的病因筛查，只有这样，治疗才能避免盲目性，具有针对性。
[参考文献]
1.肖晓素,刘晓翌,王勇强等,9号染色体臂间倒位的遗传效应研究[J].国际遗传学杂志,,29(2):89-90．
2.刘玉昆，陈欣，刘颖琳等，高龄早期复发性流产患者流产原因分析[J].中山大学学报（医学科学版）,,34(4):-.
3.鲍时华，林其德.甲状腺自身抗体与复发性流产[J].中国实用妇科与产科杂志，,29(2):94-98.
4.韩红敬,沈浣,王艳槟等，亚甲基四氢叶酸还原酶基因位多态性、高同型半胱氨酸血症与复发性流产[J].生殖与避孕，,32(7):-.
5.中华医学会妇产科学分会产科学组，复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志，,51(1):3-9.
往期精彩内容
重视多囊卵巢综合征及其并发症让健康与美丽同行
多囊卵巢综合征肥胖患者的体重管理
男性不育的防治
做试管婴儿前，如何对付输卵管积水？
做试管婴儿前，如何对付输卵管积水？（下篇）
卵泡的成长历程
洞悉多囊卵巢综合症及其相关不孕症的诊治
多囊卵巢综合症—“高雄”知多少？
胚胎实验室里的“秘密”
浅谈青春期多囊卵巢综合征
中医调养助多囊卵巢综合征患者“好孕
不孕患者中子宫内膜息肉与多囊卵巢综合征的联系知多少
白癜风形成的原因北京中科白殿疯医院好不好
