多囊卵巢综合征患者应用卵泡期长效长方案的

多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)患者在控制性超促排卵过程中容易出现多卵泡发育，是辅助生殖技术(ART)助孕的难点和研究热点。当前对于PCOS不孕者进行体外受精(IVF)助孕采用何种促排卵方案一直存在争论，矛盾的焦点集中在卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS)、高雌激素水平、内膜早熟、全部胚胎冷冻策略的恰当应用。国内外较多研究探讨的是拮抗剂和激动剂方案的利弊。近年来卵泡期长效长方案因为提高了内膜容受性和新鲜周期胚胎移植的妊娠率在国内部分生殖医学中心得到应用[1]，也有国内学者对其在PCOS患者中的使用情况进行了总结[2]，但研究重点集中在不同方案的新鲜周期临床妊娠率和流产率，较少提及累积活产率，缺乏后续将对应用此方案的PCOS患者新鲜胚胎及冷冻胚胎移植周期远期效果进行研究，使方案的最终有效性部分不明确。另外因为PCOS患者是异质性很强的群体，在不同的体质量指数(BMI)亚组中或许有倾向性。本研究将比较卵泡期长效长方案降调节方案与经典黄体期长方案在PCOS患者的IVF/卵胞质内单精子显微注射(ICSI)临床妊娠率和累积活产率，以及不同BMI对其的影响。

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资料与方法

1.1研究对象回顾性分析将年1月—年12月期间在医院生殖医学中心采用卵泡期长效长方案和采用黄体期长方案进行IVF助孕治疗的PCOS患者。

1.1.1纳入标准入组患者均确诊为PCOS(符合年鹿特丹PCOS诊断标准)，年龄40岁。

1.1.2排除标准①高泌乳素血症等内分泌相关疾病；②子宫畸形；③既往有复发性流产史；④胚胎植入前遗传学诊断/胚胎植入前遗传学筛查；⑤合并有直径3cm且压迫子宫内膜的子宫肌瘤；⑥输卵管积水患者；⑦子宫内膜异位症/子宫腺肌症患者；⑧宫腔粘连；⑨严重的少弱畸形精子症。

1.2方法

1.2.1降调节方案研究组于月经第2~3日给予长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)(曲普瑞林，德国辉凌制药有限公司]3.75mg，注射后28d抽血测血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇、孕酮，同时阴道超声监测窦卵泡大小，当FSH接近3IU/L，窦卵泡直径接近3~5mm时，开始促排卵。

对照组于口服避孕药第16日给予短效曲普瑞林(法国益普生生物技术公司)0.1mg，皮下注射14~16d，抽血检测FSH、LH、雌二醇和孕酮水平，阴道超声监测。

1.2.2促排卵方案及胚胎移植根据患者年龄、基础窦卵泡数(AFC)、BMI、基础FSH、手术史等，决定促性腺激素(Gn，果纳芬，瑞士默克雪兰诺公司)的用量。当卵泡直径12~14mm时加用或换用人绝经期促性腺激素(hMG，乐宝得，中国丽珠集团)。当1个主导卵泡直径≥20mm、至少有3个主导卵泡直径≥18mm时，当晚注射人绒毛膜促性腺激素(hCG，艾泽，瑞士默克雪兰诺公司)进行扳机。扳机后36~37h进行穿刺取卵术，并根据当日的精液质量情况进行IVF或ICSI授精。3~5d后根据胚胎质量及患者子宫内膜情况行新鲜胚胎移植。若有卵巢高反应、孕酮3μg/L、宫腔积液等情况则取消移植。

1.2.3解冻移植有冻存胚胎者因排卵障碍多选择人工周期、或者降调节+人工周期进行解冻移植。自月经第3日起口服戊酸雌二醇(补佳乐，德国拜耳医药保健)2mg/d依次递增至内膜厚度≥8mm，雌激素应用时间12d后给予黄体酮阴道缓释凝胶(雪诺同，瑞士默克雪兰诺制药公司)90mg/d，转化内膜。如果既往有反复种植失败、内膜薄、突破性出血等情况者选用降调节+人工周期，自月经第2日给予长效促性腺激素释放激素类似物(GnRHa，德国辉凌制药有限公司)，30d后开始人工周期。

1.2.4妊娠结局随访胚胎移植后14d抽血查β-hCG，50IU/L为生化妊娠，继续随访至移植后35d超声检查见孕囊为临床妊娠。单个取卵周期累积活产率的定义为一次卵巢刺激开始后首次获得分娩的患者数与取卵周期所有患者数的百分比[3]。活产结局统计截止到年5月。种植率=孕囊总数/移植胚胎总数×%；临床妊娠率=临床妊娠数/移植人数×%；早期流产率=早期流产数/临床妊娠数×%；晚期流产率=晚期流产数/临床妊娠数×%。

1.3统计学方法所有资料使用SAS9.3统计软件进行分析。呈正态分布的计量资料采用均数±标准差(Mean±SD)进行描述，计数资料采用频数(构成比)进行描述；均数比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验；组间比较采用c2检验或Fisher精确检验；P0.05为差异有统计学意义。

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结果

2.1患者基线资料及促排卵情况本研究中研究组共纳入例患者，对照组纳入例患者，患者的平均年龄、不孕年限、BMI、不同BMI分布组间差异均无统计学意义(P0.05)，具有可比性。研究组的Gn使用总量、使用时间、hCG注射日内膜厚度均大于对照组，组间差异有统计学意义(P0.)，Gn启动日和hCG注射日雌二醇和LH水平均低于对照组(P0.)，详见表1。

2.2实验室结局每次移植胚胎数组间差异无统计学意义(P0.05)，具有可比性。研究组的获卵数多于对照组，优势卵泡比例、可移植胚胎数和优质胚胎数均少于对照组，差异均有统计学意义(P0.)，详见表2。

2.3临床结局研究组种植率和临床妊娠率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.，P0.)。对照组的早期流产率略低，但差异无统计学意义(P=0.)。研究组因OHSS倾向取消移植周期率为43.36%，略低于对照组(44.46%)。移植后中重度OHSS发生率两组间差异亦无统计学意义(P0.01)。未卵裂、异常受精等不良结局的例数在研究组中有7例(0.83%)，对照组无该类情况发生(表3)。新鲜胚胎移植的活产率研究组明显高于对照组，差异有统计学意义(P0.01)；组间的累积活产率差异无统计学意义(P0.05)(表3)。无论是对照组还是研究组，BMI≥25.00kg/m2的患者累积活产率均低于BMI处于18.50~24.99kg/m2组的累积活产率(P值分别为0.和0.)。虽然我们观察到在BMI≥25.00kg/m2的患者中，使用卵泡期长效长方案组的累积活产率高于对照组，但差异无统计学意义(P=0.)(表4)。

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讨论

本研究结果显示，卵泡期长效长方案组的取卵周期的活产率和完成解冻周期的累积活产率分别为34.43%和69.21%；在黄体期长方案组中则分别为24.68%和67.88%。在不同BMI亚组分析中BMI≥25.00kg/m2的患者，取卵周期的活产率及累积活产率卵泡期长效长方案都有明显的升高。

未受精、异常受精、无可移植胚胎等劣质周期结局的比例组间相当，一方面考虑有Coasting或者Gn水平过低导致严重优势化，获卵数不足，另外不排除有男性因素导致不受精、无可移植胚胎结局出现。

长效GnRH-a可以从卵子和内膜2方面改善PCOS的结局。首先长效降调节更彻底地抑制了原始卵泡向成熟卵泡池的迁移，更好地控制了促排卵过程中LH的水平[4]，从而改善卵子质量[1]。早期文献报道PCOS低受精、胚胎质量差的主要原因就在于高LH水平，抑制了颗粒细胞FSH受体的表达，降低其对FSH的敏感性[5]。本研究中研究组和对照组患者不孕年限和BMI相似，研究组hCG注射日雌二醇和LH水平低于对照组，改善了PCOS早卵泡期高LH水平所带来的卵子质量差、受精率低等不良反应[6]。但是降调节过深和低剂量启动的弊端导致了研究组的促排卵Gn使用总量和使用时间更多(P0.05)，及时添加hMG可以改善该情况[1,7]。

其次，长效降调节改善内膜的容受性。PCOS常见的治疗特征是多卵泡发育，随之而来的高雌激素水平会影响内膜容受性，也有学者认为高凝状态是导致PCOS内膜容受性差、妊娠率低的根本原因[8]。长效GnRH-a模拟了卵巢早衰患者的闭经状态[9]，胞饮突可以得到恢复[10]，从而获得较高的妊娠率。另外对LH水平的强烈抑制，让研究组的hCG注射日雌二醇水平明显低于对照组，减少了高雌激素水平对内膜容受性的负面影响。与既往的研究一致[2]，对于取卵周期中，研究组的种植率、临床妊娠率、活产率有明显的升高；比原有研究更多的是加入了累积活产率的对比，在加上所有解冻周期后的“第一个周期”中累积活产率并没有继续攀升，考虑是因为研究组可利用胚胎少，且使用了更低剂量启动，优势化效果更明显，所以虽然研究组获卵数多，但是优势卵泡比例低，双原核受精率低，从而优质胚胎数量少，7例取卵后无可移植胚胎。本研究中两种方案含解冻移植的累积活产率差异无统计学意义，说明卵泡期长效长方案预处理效果的优势在新鲜周期更明显。

PCOS患者中有30%~50%伴有超重或肥胖[11]。本研究的基线资料显示BMI25.00kg/m2的患者在2种方案中均约占40%。高雄激素带来的不良反应在于腹部脂肪堆积；腹型肥胖者都伴随着更严重的闭经和雄激素过多[12-13]。而高BMI又与高胰岛素互为因果的恶性循环。同以往的文献报道相同，肥胖会对IVF带来不良的妊娠结局[14]。在本研究中，无论哪个方案，正常BMI组的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率均高于高BMI组，随着BMI的升高，早期流产率有上升趋势，其中，研究组中高BMI和正常BMI妊娠结局的对比和田莉峰等[15]的研究结果一致。虽然我们观察到在BMI≥25.00kg/m2的患者中，使用卵泡期长效长方案组的累积活产率高于对照组的累积活产率，但差异并无统计学意义。有意思的现象是在BMI18.50kg/m2组，取卵周期对照组得到的活产率低于研究组，但所有的冷冻胚胎复苏后的累积妊娠率却反超过研究组，首先考虑的是BMI18.50kg/m2组中研究组和对照组的人数分别为48和30，要得出客观的结果需要扩大样本量。另外推测因体型偏瘦的患者伴胰岛素抵抗比例较少，胰岛素抵抗对解冻周期中内膜的负面影响较小，且对照组的可利用胚胎较多，累积妊娠率增加明显；而BMI≥25.00kg/m2患者的胰岛素抵抗普遍存在，冻融胚胎的叠加优势并未体现，所以累积活产率仍持续低于研究组。

2种方案均有获卵数多的缺陷。研究组对早发型OHSS没有优势，迟发型OHSS中略低于对照组。OHSS倾向取消周期的比率组间差异无统计学意义，因为取卵后OHSS倾向取消周期主要与Gn使用总量、Gn使用时间和获卵数密切相关，两组获卵数均较多，原因可能是实际用药多为递增方案，早期优势化的部分小卵泡在后期仍被获取。PCOS患者可以选择拮抗剂方案+全部胚胎冷冻策略[16]，年一项Meta分析中得出结论，PCOS患者使用拮抗剂方案的妊娠率不低于长方案，因为本中心对于PCOS人群的拮抗剂方案应用有限，故本研究仅对比了超长方案和长方案[17]。迟发型OHSS在高雌激素引起血管通透性改变的基础上主要与基因特异性以及多胎妊娠相关[18-21]。研究组的迟发型OHSS比例略低，推测可能与组内患者雌激素水平低有关，妊娠等事件扳机诱发中重度OHSS风险低于对照组。选择性进行新鲜胚胎移植可以缩短到达活产的时间[22]。其实ART的目标就是尽量减少OHSS发生同时不损害助孕结局。对于患有PCOS的高反应人群，本研究将结论限制在经过经验丰富的医师调控促排卵环节，尽量优势化到恰当的获卵数和hCG注射日雌激素水平，对有OHSS倾向可疑取消周期的患者仍给予胚胎冷冻，谨慎选择新鲜胚胎移植，以避免后续妊娠后出现中重度OHSS。

本研究有以下局限性：首先，本研究为回顾性研究，得出强有力结论的效能有限，仅能对临床治疗方案的选择提供一定的参考价值；其次，研究缺少对胰岛素抵抗特征的亚组分析，未来可对该特征进一步探讨；第三，本研究未进行拮抗剂方案的对比；第四，在统计累积活产率时，对尚还有冷冻胚胎未解冻移植者均认为无新增活产事件，真实的累积活产率会略高，但组间统计方式一致，理论上认为结论应该不受影响。

综上所述，本研究结果显示，相对于短效长方案，卵泡期长效长方案方案可以提高PCOS患者新鲜周期的活产率，能提高BMI25.00kg/m2的患者的累积活产率。

文章来源：中华生殖与避孕杂志,,39(9):-

作者:孔慧娟陈彩虹胡琳莉卜志勤王芳郭艺红孙莹璞

作者单位：医院医院

韵依消息

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