近50年来妇科病理学最重要的发现
□翻译：冯琨齐鲁大学附属青岛
□校对：张福医院
在过去的50年里，妇科病理学逐渐由萌芽发展为一个成熟的亚专业。究竟是由哪些发现引领了妇科病理学的发展呢？根据个人经验和妇科病理学专家的调查，以下发现被认为是最有影响力的：（一)发现人类乳头瘤病毒在下生殖道癌症中的致病作用；(二)制定妇科癌症国际分类系统(子宫颈腺癌是最新的例子）；（三)发展可靠的免疫组织化学作为辅助诊断手段；(四)发生于输卵管/卵巢以及子宫内膜浆液性癌之间关系及病因学的讨论；(五）认识雌激素在子宫内膜癌发展中的作用，组织学上识别前体病变非典型增生/子宫内膜上皮内瘤变，以及识别二乙基己烯雌酚（DES）在阴道透明细胞癌病因学中的作用。本综述中将讨论每个发现的历史及其如何改变诊断病理学。
编者的话
这篇综述是基于StevenSilverberg博士在年9月日本京都国际妇科癌症协会会议上发表的一篇演讲（图1）。在这次由国际妇科病理学家协会组织的特别会议上，Silverberg博士因其成就而被认可，会上他回忆了作为妇科病理学领导者的50年职业生涯，并选出过去50年来该领域最重要的发现。与他对妇科病理的严谨和高度创新的做法一致，他调查了其他妇科病理学家，并阐述了他自己和其他专家对该领域主要进展的看法。
引言
回忆我作为一名学术型妇科病理学家的职业生涯，自年开始，年退休，跨越了整整50年。在年，我的职业生涯刚开始时，外科病理学亚专业处于起步阶段。尚未发现免疫组织化学或原位杂交技术来定位组织中特定的蛋白质或DNA序列。追踪学术文献既容易(癌症杂志是主要的英语期刊，以诊断外科病理学文章为特色，当时并没有美国外科病理学杂志，组织病理学杂志，现代病理学杂志，人类病理学杂志等)，又困难（期刊只能作为印刷本阅读，无法在线查看或进行电子搜索）。
考虑到事情发生了很大的改变，我对来自国际妇科病理界的同事进行了一项调查，要求列出他们前五名选择，从最重要的记1，排名到最不重要记5。尽管有明显而简单的指示，但每个人提供信息的方式大有不同。正如预料的那样，即使是这样一个开放性问题，所收到的答案也有相当大的重复。可能一些应答者之间有串通，但我没有证据证明这一点。以下是我根据他们的答案做出轻微修改的前五名选择。
第一名：发现人类乳头瘤病毒（HPV）在下生殖道癌症病因学中的作用
在HaraldzurHausen认识HPV导致宫颈和阴道鳞癌，以及一部分外阴鳞癌和大多数宫颈腺癌（它们是这一期组织病理学杂志中两篇综述的主题）的作用之前，有令人信服的流行病学证据表明，传染病在宫颈癌的病因学中是重要的，例如：早在20世纪40年代就认识到，宫颈癌的风险增加与性活动开始时的年龄、性伴侣的数量和高风险性伴侣（患有阴茎癌或患有宫颈癌的伴侣）有关。对疱疹病毒和其他传染性因子进行研究，正是通过重组DNA技术鉴定出宫颈癌中的HPVDNA，导致了知识的快速积累，从而能够阐明肿瘤发生过程中的分子机制，并最终开发出针对最常见的高危HPV基因型的有效疫苗。HaraldzurHausen于年荣获得诺贝尔奖，25年前他报道了一例宫颈鳞癌中存在HPV16DNA。我们希望所有HPV相关的恶性肿瘤在不久的将来发病率开始减少，但不幸的是，疫苗的摄取并不理想。
第二名：妇科癌症国际分类系统的出现
开发全世界通用的癌症分类系统对于能够比较各中心之间的研究结果至关重要。正如标准化的分类系统是植物学和动物学研究的基础，制定具有明确诊断标准且被普遍接受的分类系统对于癌症研究至关重要。这些系统也直接改善了病人护理。例如，交界性浆液性肿瘤曾被诊断为进展期癌症，多年来都按照进展期癌症进行治疗；只有在年第一版世界卫生组织（WHO）分类系统中引入这一重要诊断类别后，才引导临床采取更适当的治疗，避免妇女遭受有毒和无效化疗的并发症。这个系统必须定期更新，第五版的女性生殖道肿瘤分类将于年出版，包括基于Linnean的分类系统，这将在本刊的另一篇综述中详细描述。Bethesda系统是处理宫颈筛查细胞学样本的关键，最近一次更新是在年，也将继续探索发现如上文所述，HPV在宫颈癌中的作用。本刊的另外两篇综述聚焦于最近的研究，这些研究分别引领了新的宫颈腺癌和子宫内膜癌分类系统，这也是分类系统持续进化的有力例证。
第三名：可靠的免疫组织化学技术的发展作为辅助诊断
Taylor和Burns对于在福尔马林固定石蜡包埋组织切片中原位检测特定蛋白质的描述为妇科病理学家开辟了一个新的领域。随着单克隆抗体技术的引入和抗原的检索，该领域汹涌蓬勃的向前发展，从而为所有感兴趣的实验室提供了相同的高质量试剂，并能重新暴露已被福尔马林固定而封闭的抗原，以检测到更多的蛋白质。通过免疫组织化学的使用，形态学相似但分子构成不同的肿瘤现在可被区分开来，而难以通过形态学进行诊断的可进一步确诊。举个例子，子宫外的高级别浆液性癌和子宫内膜样癌难以鉴别，而在Wilms’tumour1(WT-1)免疫染色的帮助下显示大多数被诊断为子宫外高级别子宫内膜样癌的肿瘤更倾向于归为高级别浆液性癌。这反过来又导致了输卵管/卵巢癌稳定的可重复亚分类，为卵巢癌的亚型特异性治疗扫清了障碍。虽然妇科病理学仍然是基于形态学的，但如果你想到你最近使用了什么免疫染色，你可以很容易地确定一些进展。例如，p16作为高危HPV感染的替代标志，可以鉴别高级别鳞状上皮内病变及其类似病变；p53，有助于鉴别高级别浆液性癌和低级别浆液性癌；p57用于诊断早期完全性葡萄胎。这个名单可以继续列下去……免疫染色也越来越多地被独立用于诊断需求，例如，子宫内膜癌的错配修复免疫染色，既可筛选Lynch综合征，又可作为免疫治疗的预测指标。对于手术切除标本的报告包括常规病理诊断内容和使用免疫组化染色的附加信息，这能进一步提高病理诊断的准确性，提升其对患者的价值。
第四名：识别子宫内膜癌前体病变：不典型增生(AH)/子宫内膜上皮内瘤变(EIN)
子宫内膜增生最初是年由Cullen描述的，因为它与子宫内膜癌有关，在随后的几十年中，出现了增生性病变的分类，回顾性和前瞻性研究都支持子宫内膜增生在子宫内膜癌发展中的作用。年Kurman等人报道了一项大型研究，提出只有那些具有细胞学异型性的增生性病变与进展为癌症的可能性增加有关，他们提出了一个基于结构和细胞学异型性的四组分的分类系统。Mutter完善了与进展为癌症的可能性增加有关的病变的诊断标准，并提出了子宫内膜上皮内瘤变(EIN)术语。鉴于我们每天对大量围绝经期或绝经后妇女的子宫内膜活检标本进行评估，以排除子宫内膜增生性病变或癌，与AH/EIN诊断有关的发现对我们的实践有很大的影响，有助于我们识别具有进展高风险的病变，然后可以成功治愈。
第五名（并列）：关于输卵管/卵巢与子宫内膜浆液性癌的关系及病因学的发现
这并不只是一个发现，而是一些发现因为都与“浆液性”癌有关，被放在一起，共同对妇科病理产生了深远的影响。20世纪80年代早期，子宫内膜浆液性癌最早被描述，成为最初的“II型”子宫内膜癌，其发病率和死亡率不成比例。分子特征与输卵管/卵巢高级别浆液性癌既有相似（TP53突变），又有不同(PPP2R1A的频繁突变和BRCA1或BRCA2的罕见突变)。年卵巢浆液性癌被分为低级别和高级别，使人们能够认识到这些肿瘤类型之间的显著差异，而这些肿瘤类型以前被认为是同一种疾病。最后，浆液性输卵管上皮内癌被描述为遗传性和散发性子宫外高级别浆液性癌的前体病变。综合这些发现，能够稳定地识别这些形态学相似但生物学不同的肿瘤类型，这反过来又导致了对特定亚型治疗方法的试验研究。
第五名（并列）：认识二乙基己烯雌酚(DES)在阴道透明细胞癌病因学中的作用，并了解雌激素治疗在医源性子宫内膜癌发生中的作用
年，Herbst和Scully描述了DES子宫内暴露与阴道透明细胞癌发生之间的关系。至此，激素暴露与女性生殖道癌症之间的关系开始被认识。在这一不幸事件中，数百名年轻妇女由于其母亲曾接受预防流产治疗而罹患一种罕见的阴道腺癌，这在很大程度上具有历史意义，但重要的是，它直接引导了我们关于口服避孕药致强雌激素和弱孕激素效应与年轻妇女发生子宫内膜癌之间关系的研究（发表于年）。随后研究证实，老年妇女发生子宫内膜癌与绝经后无对抗性（通过孕激素）雌激素治疗相关。由于这些研究，改变了口服避孕药的配方，以提高孕激素/雌激素的比例。如果子宫存在，在没有对抗性孕激素的情况下，不再向妇女提供雌激素替代疗法。
结论
在过去的50年里，妇科疾病的诊断取得了重大进展，这导致了治疗方案的突破和新的预防措施。现在很难想象，所有这些想法在第一次提出时都受到了相当大的质疑，妇科病理界的接受是逐步的。在本刊的另一篇综述中，Mikami强调了一个在有足够的证据之前过快采纳新的诊断标准的例子，我们必须避免这种情况。但更常见的情况是，病理学家在确证多条已足够令人信服的证据之后很久才采纳相应改变。这种改变和妇科病理学的持续发展是不可避免的。只有通过年轻的学术型妇科病理学家的工作，这一领域才能取得进展。他们在职业生涯开始时就应该被鼓励质疑我们目前的信念，并为他们在实践中看到的现象寻求新的解释。虽然很难想象改变的具体形式，但Farnell等人在本期杂志上提出了一些建议。然而，只有在时间的充实中，未来50年最重要的发现才会开始变得清晰。
表1调查结果：妇科病理学最重要的5项发现
1.人类乳头瘤病毒（HPV）在女性下生殖道癌症及癌前病变中的作用
1.（并列）诊断性的免疫组化技术
3.向卵巢转移的发生率/浆液性输卵管上皮内癌的作用
4.子宫浆液性癌
5.（并列）宫颈腺癌（包括原位腺癌和胃型腺癌）
5.（并列）分子病理学/遗传学的各个方面
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