SGO2016卵巢癌化疗和靶向治疗
本文为《中国医学论坛报》为“年美国妇科肿瘤学会年会（SGO）”特别策划。
作者：医院妇产科杨佳欣
美国妇科肿瘤学会（SGO）年会于年3月18-22日在圣迭戈召开。作为女性生殖系统3大肿瘤之一，卵巢癌的诊治成为本次会议讨论热点话题。卵巢癌早期诊断困难，死亡率高，近30年在诊治投入产出方面无突破性进展，晚期卵巢癌5年生存率无明显提高，治疗仍是铂类为基础的化疗为主。随着多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕尼（olaparib）在年12月被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于晚期卵巢癌治疗后，卵巢癌也踏入精准靶向时代。
卵巢癌靶向治疗
PARP抑制剂
FDA于年12月批准olaparib上市，基于一项国际多中心的Ⅱ期临床试验，在例接受至少3次化疗的BRCA1/2基因胚系突变的晚期卵巢癌患者中，olaparib维持治疗取得了34%的总缓解率（ORR），中位缓解持续时间为7.9个月。此前一项国际多中心、随机、双盲、临床研究（Study19）显示，在BRCA基因突变铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者中，olaparib维持治疗显著延长了患者的无进展生存（PFS）期（olaparib组为11.2个月、安慰剂组为4.3个月，P＜0.）。Olaparib包括胶囊和片剂两种口服剂型，服用方便且耐受性良好。最常见的不良反应包括乏力、恶心、呕吐和贫血，通常症状较轻，治疗终止率较低（olaparib组为5%，安慰剂组为1.5%）。骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓细胞白血病（AML）均为罕见的严重不良反应，发生率＜1%。Study19中例患者平均随访37.7个月，无一例发生MDS/AML。
其他PARP抑制剂的临床试验包括GOG研究，BRCA突变复发性卵巢癌接受veliparib治疗，铂敏感患者的缓解率为35%，铂耐药患者的缓解率为20%。
ARIEL2部分研究数据显示，rucaparib治疗铂敏感复发高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，BRCA突变患者PFS期为12.8个月，BRCA-like患者PFS期为5.7个月，无突变患者PFS期为5.3个月。
一项多中心研究显示，在铂敏感卵巢癌复发患者中，olaparib联合西地尼布［cediranib，血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）］能显著改善PFS期（联合治疗组为17.7个月，olaparib单药治疗组为9个月，P=0.）和ORR（79.6%对47.8%，P=0.），后续探索性分析提示，BRCA野生型和突变情况不明患者可能是联合治疗的最佳获益者。
抗血管生成药物
GOG试验评估贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗卵巢癌，中位PFS期明显延长。ICON7试验也评估了上述组合的作用，证实了GOG试验的结果，但由于并不延长总生存（OS）期，所以关于贝伐珠单抗是否推荐用于一线治疗仍有争议。美国国立综合癌症网络（NCCN）委员会最终推荐（3级证据），若贝伐珠单抗用于一线治疗，须加入维持治疗，上述两项试验中的方案都可采用；鼓励进一步开展抗血管生成药物治疗卵巢癌的研究，无论是一线治疗还是在复发情况下。OCEANS试验评估了卡铂联合吉西他滨及贝伐珠单抗治疗复发卵巢癌患者，PFS明显改善。贝伐珠单抗（2A类推荐）用于复发疾病，特别是有腹水的患者。
Cediranib是一种针对3种VEGFR及C-Kit的口服多靶点TKI，具有抗血管生成、抑制肿瘤生长和扩散的作用。在INCON6试验中，例铂类化疗后初次复发的卵巢癌患者入组研究，受试者接受6个周期铂类为主方案化疗，与此同时2：3：3随机分组，分别接受安慰剂治疗（对照组），cediranib与化疗周期治疗序贯安慰剂维持治疗（同期治疗组），或cediranib与化疗周期治疗序贯cediranib维持治疗（同期＋维持治疗组）。结果显示，与同期治疗组相比，同期＋维持治疗组PFS期显著延长（11.0个月对8.7个月）。
其他一些在研的药物包括尼达尼布（nintedanib）、trebananib、帕唑帕尼（pazopanib）等药物，虽然临床上取得了一定的疗效，但是抗血管生成药物面临着一系列的诸多障碍，从而限制了该类药物的使用潜能：①该类药物的临床获益不大，且成本都较高；②有明显的不良反应，比如高血压、出血、肠穿孔等；③血管生成在肿瘤发展中的作用较为复杂，目前我们所知甚少。
免疫调节药物和其他药物
程序性细胞死亡蛋白1及其配体（PD-1/PD-L1）是目前研究热点和最有前景的免疫调节因子，靶向阻断并逆转肿瘤介导免疫抑制。一项Ⅰ期临床试验显示，在nivolumab（PD-1单抗）治疗的卵巢癌患者中，20%部分缓解，26%疾病无进展。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）在调节T细胞激活中至关重要，在肿瘤免疫抑制的微环境中，阻断CTLA-4有直接激活CD4＋和CD8＋效应T细胞促进肿瘤清除的潜能。伊匹单抗（抗CTLA-4）治疗铂敏感卵巢癌患者Ⅱ期临床试验正在进行。抗CTLA-4已在多种临床前的肿瘤模型中体现出抗肿瘤效应。卵巢癌免疫治疗总反应率为10%～15%，疾病稳定（SD）率20%～45%。抗PD-1/PD-L1毒性低于抗CTLA4。
GOGK研究纳入例复发性卵巢癌患者，分别接受每周紫杉醇化疗（54例）或cabozantinib治疗（57例），平均随访时间分别为14.5个月和13.9个月，反应率分别为28.3%和8.3%，PFS期分别为5.5个月和5.3个月，无显著性差异，cabozantinib组毒性反应约占30%；鉴于以上结论，后续无需再进行cabozantinib在卵巢癌治疗方面的研究。
进行中的卵巢癌靶向治疗研究
PARP抑制剂研究
SOLO1研究：主要针对国际妇产科联盟（FIGO）Ⅲ～Ⅳ期BRCA突变高级别浆液性卵巢癌或高级别子宫内膜样卵巢癌患者，评价一线铂化疗后olaparib单药维持治疗的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。
SOLO2研究：针对BRCA突变复发性卵巢癌患者进行的olaparib单药维持治疗的随机、对照、Ⅲ期临床研究。SOLO3研究：对比olaparib和单药化疗在BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者中疗效的随机对照研究。
SOLOIST研究：在BRCA体细胞突变或HRR相关基因突变的铂敏感复发卵巢癌患者，评价olaparib单药维持治疗的Ⅲ期、随机、双盲、多中心研究。
GOG3研究：高级别子宫外浆液性恶性肿瘤患者，分为3组（卡铂、紫杉醇化疗组，卡铂、紫杉醇加veliparib组，3药化疗＋veliparib维持治疗组），对比疗效和安全性。
ENGOT-OV16研究：铂敏感高级别浆液性卵巢癌患者接受niraparib和安慰剂对照的随机、双盲、Ⅲ期临床研究。
ARIEL2研究：铂敏感高级别浆液性卵巢癌患者接受rucaparib治疗的有效性和安全性研究，并探讨HRD亚组rucaparib的疗效差异。
ARIEL3研究：与ARIEL2研究入组人群类似，探讨rucaparib作为单药维持治疗的临床结局。
PAOLA-1研究：卵巢癌患者术后接受铂类为基础的化疗，以及olaparib或安慰剂维持治疗，化疗和维持治疗全程联合贝伐珠单抗，观察疗效和安全性的随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究。
其他研究：包括olaparib联合脂质体多柔比星（PLD），olaparib联合AKT抑制剂，及olaparib联合PI3K抑制剂等，初步研究结果显示联合治疗耐受良好，缓解率有所改善，我们期盼进一步的研究结果明确联合治疗的安全性和有效性，为卵巢癌患者提供更多的治疗选择。
抗血管生成药物研究
ICON8研究：ⅢC和Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者，贝伐珠单抗联合不同剂量的化疗，并在化疗后作为单药维持治疗，观察临床疗效和安全性。
ENGOTOv-15研究：贝伐珠单抗联合化疗，后维持治疗，对比不同贝伐珠单抗治疗周期（15个月对30个月）的疗效。
ENGOTOv-18研究：贝伐珠单抗联合卡铂、吉西他滨，对比贝伐珠单抗联合卡铂、PLD的临床疗效。
MITO-16研究：贝伐珠单抗联合化疗后疾病复发，给予化疗（卡铂+紫杉醇/吉西他滨/PLD），或贝伐珠单抗联合化疗，评估有效性和安全性。
OVM研究：复发性铂敏感高级别浆液性卵巢癌患者，对比化疗、olaparib、olaparib联合cediranib的临床结局。
OVM研究：复发性铂耐药高级别浆液性卵巢癌患者，对比非铂类化疗、olaparib、cediranib、olaparib联合cediranib的临床结局。
免疫调节药物研究
GOG研究：铂耐药卵巢癌患者随机接受脂质体多柔比星（PLD）单药治疗，或者PLD联合VTX-（新型TLR8激动剂，可以激活NK细胞，增强细胞介导的细胞毒作用），观察临床疗效。
GOG研究：铂耐药复发卵巢癌接受PLD治疗，或者PLD联合程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）单抗avelumab治疗，或者avelumab单药治疗，观察有效性和安全性。
抗体药物复合体研究
GOG研究：FR-α阳性复发性卵巢癌患者，予IMGN（靶向抗体载荷TAP混合制剂，含附着于强力细胞杀伤剂DM4的FOLR1靶向抗体）3周1次或4周1次的Ⅱ期临床研究。
卵巢癌腹腔化疗和新辅助化疗
GOG试验中第1组为卡铂、紫杉醇联合贝伐珠单抗静脉治疗，第2组为卡铂腹腔化疗联合紫杉醇和贝伐珠单抗静脉治疗，第3组为顺铂＋紫杉醇腹腔化疗联合紫杉醇、贝伐珠单抗静脉治疗，后续均行贝伐珠单抗维持治疗，PFS期分别为26.8个月，28.7个月和27.8个月；卡铂腹腔化疗组神经毒性、腹部不适、恶心明显高于其他组，其次为顺铂化疗组，如无明显生存获益，不推荐腹腔化疗；腹腔化疗显示明显毒性，不再推荐mg/m2顺铂腹腔化疗，同样剂量顺铂腹腔化疗效果应优于静脉化疗，但因腹腔化疗毒性更大，还无法成为标准化疗方案。几项大型研究对比不同剂量顺铂＋紫杉醇腹腔化疗和静脉化疗，目前无证据显示减量顺铂腹腔化疗＋3小时紫杉醇静脉化疗优于静脉顺铂联合每周紫杉醇化疗。未来须进一步探索腹腔化疗可能获益人群，如BRCA突变情况、HRD评分、免疫参数和基因研究等。
EORTC研究（年）是纳入ⅢC/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的随机对照多中心研究，一组为肿瘤细胞减灭术＋铂类为基础的化疗（6个周期），另一组为铂类为基础的新辅助化疗（3个周期）＋肿瘤细胞减灭术＋化疗（3个周期），总生存（OS）期29个月对30个月，无显著性差异。亚组分析发现，最大肿瘤＜5cm组接受初始肿瘤细胞减灭术＋化疗生存期更长。CHORUS研究（年）同样纳入以上分期患者，随机分组方式同前，影像学检查判断术前化疗后完全缓解（CR）率3%～5%，CA水平判断CR率达10%，OS期无统计学差异（22.6个月对24.1个月）。对于肿瘤＜5cm患者直接行肿瘤细胞减灭术，对肿块较大、一般情况较差无法耐受手术患者，或须首先病理明确诊断的患者，建议新辅助化疗后再行肿瘤细胞减灭术。
（来源：《中国医学论坛报》年3月31日B2、B9版，编辑：许景红）
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