1198乳腺癌领域我们还需要哪些临
编译：Eva
来源：肿瘤资讯
尽管数十年来，乳腺癌研究的部分研究方向已经取得了明显进步，显著改善了治疗结果和患者预后，然而也存在其他研究方向进步并不明显的线状。本文汇总了12项乳腺癌领域的短、中期临床研究需求，旨在对未来研究领域起到一定指导作用。
1.不牺牲治疗结果前提下的早期乳腺癌“降级”疗法
研究发现，辅助化疗可有效降低所有类型乳腺癌10年死亡率，但长期用药或可带来药物毒性以及不良反应事件的问题，如心脏毒性、白血病、认知功能障碍以及神经毒性等。
术后化疗方案虽然可有效降低局部复发的风险，改善生存期，但同样增加了心血管疾病和继发恶性肿瘤的风险。对于外科手术治疗，现已不作为原发性乳腺癌首选的治疗方案，而其中的保乳手术和前哨淋巴结活检正成为主流的外科治疗手段。
因此，如何在不影响治疗效果的前提下，能够实现系统疗法和局部疗法、尤其是放疗的“降级减量”，从而避免不必要的不良反应事件和降低治疗成本。
2.明确辅助疗法的适佳用药时间
内分泌疗法被视作是乳腺癌治疗的基石之一，但其最佳的用药时间仍没有明确定论。通常，内分泌疗法的推荐用药时间一般需要持续5年以上，甚至长达15年，用药为他莫昔芬单药、芳香酶抑制剂（Als）单药，或两种药物联用的方案。
然而，仅有少部分患者在内分泌疗法延长后实现明显获益。在用药期间，还需要考虑癌症复发和药物毒性等方面的风险问题。此外，目前急需要探明乳腺癌晚期复发会涉及到哪些生物学标志物。
3.乳腺癌遗传风险筛查的更好用工具
近十年来已经识别出众多乳腺癌易感基因（TP53，PTEN，CDH1，STK11，CHEK2，ATM，BRIP1，PALB2等），但乳腺癌家族史患者的基因筛查仍主要聚焦于两大易感基因——BRCA1和BRCA2上。
另外在70%乳腺癌家族史患者中，家族遗传的风险并不能通过几个已知的易感基因来简单解释和评估，这就意味着乳腺癌家族遗传还涉及到更多的突变基因。
明确患者的乳腺癌遗传易感性将有助于开展风险降低的相关策略，包括密切监视（自我监视、1年2次的乳腺检查、1年1次的MRI或乳房X线检查）、预防性输卵管子宫切除术、预防性乳房切除术、选择性雌激素受体调节剂或Als等药物干预措施。
4.改善乳腺癌年轻患者的管理措施
对乳腺癌年轻患者，通常意味着癌症确诊时间更晚，临床分型更具有侵袭性，以及疾病预后更差。尽管某些肿瘤生物学标志物仅在年轻患者中特异性表达，但目前还尚不能确定年轻患者是否可从更侵袭性的辅助疗法中明显获益，此外，当下临床指南推荐的治疗方案，仍基于肿瘤的分期和生物学特征，而并没有考虑年龄的因素。
对于在激素敏感性乳腺癌低龄患者治疗策略中舍弃辅助化疗方案的安全性，目前仍缺乏相关研究证据。事实上，乳腺癌年轻患者的某些方面确实与年龄、生育能力、精神心理状态，长期药物副作用等因素相关，对于此类患者，需要特殊的管理方案，以及长期的随访过程。
5.在生物学标志物明确的患者人群中，加快药物研发的速度
在过去十年间的研究发现，乳腺癌涉及到多个罕见的基因异常情况，这些基因突变或可成为潜在的治疗靶点。其中，早期乳腺癌患者中，15%-20%存在HER2扩增，而其他基因组改变情况则较为少见。
对于靶向疗法，仅仅能使某些特定的患者人群实现获益，而并不适用于所有未进行基因筛选的患者人群。从另一个角度来讲，很难针对全部特定的基因异常开展临床试验。因此，对于今后，试验设计需要具有革命性突破，分析和证实某项药物的治疗有效性，以及在治疗短期内评估和证实肿瘤的生物学标志。
6.辨别和证实使乳腺癌对化疗、内分泌疗法和抗HER2疗法等耐受的相关靶点
尽管说当前系统疗法已经明显改善了患者的生存期，但于对先前或后续的治疗方案，包括化疗、内分泌疗法、抗HER2疗法等，仍有不少患者表现出耐受。
化疗耐受在临床上较为常见，而且是是诱发肿瘤复发的重要因素，目前还存在的问题是，很难预测患者对其他不同疗法是否敏感。虽然内分泌疗法是治疗ER阳性乳腺癌的有效手段，但仍有部分乳腺癌患者和所有转移性患者最终出现疾病进展的情况。
在辅助曲妥珠单抗治疗后，约15%的HER2阳性患者出现复发，且最终转移性患者对抗HER2药物进展出现耐药性。至于说未来的研究方向，将致力于探究和阐明耐药的具体机制，以更准确地筛查和分辨容易出现耐受的患者人群。
7.评估转移性患者局部疗法的治疗效果
对于局部晚期和转移性癌症患者，系统疗法是最常用的治疗策略，可改善患者的生存期。然而，关于转移性肿瘤患者局部手术和放疗的临床效果，还存在争议。
8.转移性肿瘤患者治疗方案最优顺序的选择
虽然近年来转移性乳腺癌患者的生存期有了明显改进，但中位总体生存期仍处于2-3年的范围内，而且不同亚型的生存期变化差异大。目前需要解决转移性乳腺癌患者选择最优治疗方案的难题，在延长患者生存期的同时，保证患者的生活质量。
然而，当下临床研究设计存在一定程度的局限性，即仅纳入先前接受过某类特定疗法或初治的患者。
对于大多数实际情况，尤其是二三线疗法，仍缺乏相关循证医学的推荐意见。因此，当下仍需要进一步探究发现更好的治疗终点，以进一步更准确地评估各种治疗方案的附加价值。
9.患者体内异质性对临床效果的影响
基于组织学和免疫组化的结果，可将乳腺癌分类为多种亚型，并针对不同亚型制定相关的治疗方案。近年来研究发现，肿瘤的异质性可存在于形态和分子层面，包括肿瘤细胞内、肿瘤细胞间以及原位与转移灶之间或转移灶与转移灶之间。
除了特定时间的空间异质性之外，肿瘤可在不同疾病进展阶段表现出时间异质性，并或可成为对先前治疗方案耐受的基础因素。
此外，给予患者的任何治疗措施都或多或少地影响和改变肿瘤的生物学特征。因此，肿瘤异质性将会对基于某些分子标志物而制定的临床决策产生影响。
10.加深对三阴乳腺癌的生物学特征了解并识别更多的治疗靶点
三阴乳腺癌（TNBC）的特征为乳腺癌细胞中ER、黄体酮受体（PR）和HER2受体均为阴性，占所有乳腺癌亚型的15%左右，并不适宜开展内分泌疗法和HER2靶向疗法，细胞毒性化疗方案仍是目前较为有效的系统疗法之一。
与其他乳腺癌亚型相比，三阴乳腺癌患者的肿瘤复发和侵袭性疾病进程风险更高，因此临床预后更差。考虑到三阴乳腺癌肿瘤异质性的组织学和分子生物学特征，在确诊过程中或可包括多种肿瘤亚型，因此对新型治疗方案和可靠靶向疗法的需求更为强烈。
11.深入探究乳腺癌免疫监视机制以及改进免疫疗法
通常情况下，机体免疫系统可识别和攻击癌症细胞，但在癌症的免疫抑制机制使得免疫系统功能异常。当下免疫疗法的原理主要包括抑制免疫检查点和诱发抗肿瘤免疫应答。其中，抗CTLA4、抗PD-1/PD-L1单克隆抗体等免疫检查点抑制剂可诱发持续的癌症转归，尤其是对于黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌。
而在乳腺癌中，抗PD-L1被证实可改善转移性乳腺癌患者的临床预后。因此对于后续研究方向，还应进一步探究和分析乳腺癌免疫疗法的用药策略，诸如单药疗法还是联用化疗的联合疗法。
